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【中文名称】羽扇豆醇
【英文名称】lupeol
【CAS号】545-47-1
【分子式】C30H50O
【检测方法】HPLC
【来 源】本品为柴胡为豆科羽扇豆属Lupinus polyphyllus种子皮
【规 格】98%
【性状】本品为针状结晶
【药理作用】具有抗脂质氧化、抗自由基、增强免疫调节、抗、抗病毒等多种生理功能。
近年来中草药等天热药物成分由于对恶性的抑制作用和对机体的低毒性收到广泛关注。羽扇豆醇属于三萜类化合物，它广泛存在于多种水果、蔬菜和中草药等植物中。据已有文献报道，羽扇豆醇在胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素癌等中显示出活性；且一定剂量的羽扇豆醇能逆转致癌物对大鼠肝脏的损害，拮抗化疗药对大鼠心脏的毒性。因此，羽扇豆醇可能是具有极大潜力的天然抗药物。现就其抗作用及其机制作一综述。
1 对黑色素瘤的抑制作用
羽扇豆醇对小鼠黑色素瘤有抑制生长及诱导分化作用。Hata等发现中草药蒲公英根的乙醇提取物能够抑制B162F2小鼠黑色素瘤细胞生长和诱导其分泌黑色素，并进一步提纯和分离了该化合物，证明它就是羽扇豆醇。进一步的实验表明，诱导黑色素瘤细胞分化是通过激活有丝分裂原活化蛋白激酶（MAKP）途径来实现的，而羽扇豆环C-3结构的异同在MAKP途径的激活中起关键作用。
羽扇豆醇对恶性黑色素瘤的转移具有抑制作用，其机制主要与Wnt/β-连环蛋白（catenin）信号通路相关，而与MAPK途径无关。Hata等观察了羽扇豆醇对人黑色素瘤细胞B162F2细胞迁移能力的影响，结果发现羽扇豆醇明显抑制了该细胞对纤连蛋白的趋化作用；这种抑制作用是通过破坏癌细胞张力丝的组装，破坏肌动蛋白骨架来实现的，与MAPK途径无关。Saleem等报道，羽扇豆醇在体内外对高转移潜力的人黑色素瘤451Lu和WM35细胞均有生长抑制作用，与此同时，延缓了细胞周期，尤其是G1-S期，降低了Wnt靶基因细胞周期素（cyclin）D1、cyclin D2的表达；下调了Bcl-2和Bax蛋白水平的比率；同事观察到细胞的致死量对人类正常黑色素细胞没有毒性作用。而Tarapore等的一项研究发现，羽扇豆醇是通过抑制黑色素瘤细胞Mel928抑制Wnt靶基因c-myc、cyclin D1的表达和β-catenin从细胞质到细胞核的转位而降低细胞活力，诱导细胞凋亡、减少细胞集落形成能力，抑制Mel928黑色素瘤细胞的生长，抑制Mel928来源的细胞在无胸腺裸鼠的生长。
2 对小鼠皮肤癌的抑制作用
Saleem等在小鼠发生模型观察到局部使用羽扇豆醇对TPA（12-O-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate）诱导的皮肤有抑制作用。局部预先使用一定剂量的羽扇豆醇对TPA引起的皮肤水肿和皮肤异常增生、表皮鸟氨酸脱羟酶活性升高，以及环氧和酶2蛋白和一氧化氮合酶的表达升高均有明显的抑制作用。说明羽扇豆醇对皮肤癌的发生及其发生中参与核转录因子-κB（NF-κB）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinases，PI3K）信号通路的激活。Saleem等还发现，羽扇豆醇局部用药能够抑制TPA诱导的PI3K激活、蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶（protein-threonine kinase，Akt）的Thr（308）位点的磷酸化、NF-κB和IKKα的激活，以及Iκα的降解和磷酸化。说明羽扇豆醇对皮肤癌发生的抑制作用机制可能是通过调控NF-κB和PI3K/ Akt通路的激活。他们在TPA用药前用羽扇豆醇预处理小鼠，结果到实验28周实验结束时，与对照组相比，羽扇豆醇明显降低了CD-1小鼠皮肤发生的潜伏期。
3 对乳腺癌的抑制作用
羽扇豆醇对乳腺癌细胞具有抑制生长作用。Saleem观察到羽扇豆醇对雌激素受体（ER）阴性和阳性乳腺癌细胞均有抑制作用，而且呈剂量和时间依赖关系。说明羽扇豆醇对乳腺癌细胞ER的影响，Lambertini等用羽扇豆醇单独作用于乳腺癌ER阴性细胞株MDA-MB-231，结果发现该细胞株生长受到抑制，但是其ER的表达没有变化。然而当羽扇豆醇和诱饵分子共同作用于MDA-MB-231细胞株时，却发现上调了ER基因的表达。说明羽扇豆醇对乳腺癌细胞的抑制作用虽然不依赖于ER途径，然而却有一定的关联。
除对ER受体进行研究外，也有学者开始研究羽扇豆醇对乳腺癌细胞人表皮生长因子受体2（HER2）的作用。据Saleem观察到羽扇豆醇抑制HER2阳性乳腺癌细胞的生长，说明羽扇豆醇可能通过HER2作用于乳腺癌细胞，但是目前尚未见相关数据发表。
4 对前列腺癌细胞的抑制和诱导凋亡作用
在相关中，除乳腺癌细胞外，体内外研究证明，羽扇豆醇对前列腺癌也具有抑制作用。Saleem等发现，羽扇豆醇对前列腺癌细胞株LNCaP和CWR22Rrl具有生长抑制和诱导凋亡作用，且呈剂量依赖关系，其机制主要是羽扇豆醇激活了fas受体介导的凋亡途径。此外，羽扇豆醇对前列腺癌移植瘤生长也有明显的抑制作用。
目前的观点是，羽扇豆醇抗前列腺癌的机制可能是通过雄激素抑制氧化应激反应途径发生。一项研究表明，经雄激素预处理后的小鼠前列腺组织中，羽扇豆醇能够抑制活性氧的产生和恢复消耗的物酶。Saleem等正在进行的研究显示，羽扇豆醇作用于前列腺癌细胞的位点处于雄激素受体（AR）配体结合区。Siddique等认为，羽扇豆醇是一个有效的AR抑制剂，发现羽扇豆醇显著抑制了前列腺癌细胞AR的转录活性和前列腺特异性抗原（PSA）的表达，羽扇豆醇与雄激素竞争结合AR，阻断了AR与AR反应基因的结合，抑制率靶基因对RNA聚合酶Ⅱ的招募。羽扇豆醇不但可以对雄激素依赖型细胞（ADPC）和趋势耐受性细胞（CRPC）两种前列腺癌细胞在裸鼠的致瘤力均有抑制作用，而且可以同时降低裸鼠血清和组织PSA的水平。
还有研究认为，羽扇豆醇对前列腺癌细胞的作用于Wnt/β-catenin 通路相关基因的表达有关。此外，羽扇豆醇对前列腺癌的抑制作用可能与抑制细胞周期蛋白调节信号通路，主要还是延迟G2-M细胞周期有关。Saleem等观察到，羽扇豆醇还作用于前列腺癌细胞的微管组装和其调节分子蛋白Sathmin和Survivin等的表达，进而导致G2-M细胞周期延迟。Prasad等研究也显示，羽扇豆醇在前列腺癌细胞中诱导了G2-M细胞的周期延迟。
5 对胰腺癌的抑制和诱导凋亡作用
胰腺癌恶性程度高，容易发现转移，手术治疗效果欠佳，而对常规的放疗和化疗容易产生耐受，这些因素与Ras蛋白的畸变与多种信号通路的诱导激活以及胰腺癌细胞对凋亡的抵抗有关。Saleem等的一项研究表明，羽扇豆醇对胰腺癌有抑制生长的作用，并且抑制Ras通路可诱导胰腺癌细胞凋亡。在这项研究中观察了羽扇豆醇对人胰腺癌细胞株AsPC-1生长抑制以及对Ras诱导的信号通路的改变和影响。结果表明，羽扇豆醇抑制了人胰腺癌细胞株AsPC-1的增殖和诱导了该细胞株的凋亡。进一步的研究发现，羽扇豆醇显著降低了Ras蛋白的表达，调节了蛋白激酶Cα/鸟甘酸脱羟酶、PI3K/Akt和MAPK通路中多种信号分子的蛋白表达，显著降低了NF-κB信号通路的活性。Saleem等的研究发现羽扇豆醇诱导胰腺癌细胞的凋亡，还可作用于Panc-1、BxPC-3和AsPC+1等原癌基因；值得一提的是，相对于低侵袭性的Bx-PC-3包括型，羽扇豆醇高度恶性、高侵袭性的胰腺癌细胞包含突变的Kras基因更具特异性。
6 对肝癌细胞的抑制作用
Lee等发现羽扇豆醇在体内外对肝癌启动细胞（tumor-initiating cell，T-IC）的自我更新能力具有抑制作用，此外，羽扇豆醇抑制了T-IC细胞在无胸腺裸鼠的致瘤能力，下调了T-IC细胞的标志物CD133的表达水平。PTEN在T-IC的自我更新和对化疗药物抗药性中具有关键作用。Lee等还发现，羽扇豆醇可通过PTEN-Akt-ABCG2途径，使T-IC细胞对化疗药物具有增敏作用，因此，羽扇豆醇可能是肝癌治疗的一个靶向药物。另有研究发现，羽扇豆醇对肝癌细胞株SMMC7721具有生长抑制和诱导凋亡作用，机制可能是下调死亡受体DR3的表达。
7 对细胞的抑制作用
羽扇豆醇对细胞有生长抑制和诱导凋亡的作用。Miles等在1976年就发现。植物Sarracenia flava 根和叶的氯仿提取物对细胞P-388显示出活性，其中羽扇豆醇是活性的主要有效成分。Aratanechemuge等发现羽扇豆醇诱导了人类髓样HL-60细胞株的凋亡。Hata等观察了羽扇环三萜类对人类细胞HL60、U937和K562的抗作用，发现与对照组相比，羽扇环C-17点羰基化对3种细胞有显著的生长抑制和诱导凋亡作用。因此认为，羽扇豆醇对细胞的抑制作用于羽扇环的羰基化有关。
8 对其他的抑制作用
羽扇豆醇对头颈具有抑制作用。Lee等的一项研究显示，羽扇豆醇单独或与化疗药物联合在头颈的治疗中具有一定作用。这项研究表明，羽扇豆醇能使头颈癌细胞死亡而正常舌成纤维细胞不受影响；一定剂量的羽扇豆醇不但抑制头颈生长，而且可通过NF-κB途径抑制转移。此外，在口舌基底细胞癌裸鼠模型中，研究显示羽扇豆醇增强了细胞对顺铂的化疗敏感性。另外，有发现羽扇豆醇对人卵巢癌细胞具有一定抑制作用。
9 结语
近年来发现羽扇豆醇具有效应，对机体器官和组织比如肝脏和心脏具有保护作用，表现出了对细胞的选择性。虽然其抗作用尚未得到临床试验证实，但仍是一种具有极大潜力的物质。